他私下里派人去找高颎，想拉拢他。高颎听说杨坚的来意，十分高兴，当场表示愿意追随他左右，不计个人得失。于是就此加入了杨坚的阵营，杨坚也将他视为心腹，大小事情都与会与之商量。
尉迟迥举兵反杨坚时，来势汹汹，杨戬本想让自己的心腹崔仲方等人前去迎敌。
谁知道，这几人害怕尉迟迥来势汹汹的攻势，一个个推说不去。杨坚一时心急如焚，关键时刻，还是高颎挺身而出，愿意领兵前去迎敌。
高颎采用土狗抵御对方的火攻，渡过沁水后烧掉桥与叛军背水一战，大败叛军。此战过后，杨坚对高颎的宠信更甚从前。
后来隋朝建立，高颎也算是开国功臣，被封为尚书左仆射，兼纳言。朝中一时无人能及，但是高颎深怕功高震主，一直想要辞官，但是隋文帝杨坚都没有允许，表示隋朝离不开他，高颎感动之下，还是留了下来，
杨坚一直很信任高颎，但是独孤皇后却不喜欢他，甚至可以说是讨厌他的，因为高颎犯了独孤皇后的好几个大忌。
隋文帝和独孤皇后虽然一直很恩爱，隋文帝也多年来只有独孤皇后一个人。
但是隋文帝毕竟是个男人，尤其还是当了皇帝以后，他曾经宠幸过一个宫女，独孤皇后愤怒之下把那个宫女杀了，隋文帝很不开心，独自骑马出宫。
高颎追上来，劝解道，“陛下您为了区区一个女人，连天下都不要了吗?”于是隋文帝才再回到宫里，独孤皇后却为这句话记恨上了高颎，认为他不尊重自己。
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