杨涟上疏弹劾魏忠贤的二十四条大罪，叶向高认为事情到了决裂的份上，是极不应该的。廷臣先后上疏数十次，有人劝叶向高颁布这事，可以击败魏忠贤。叶向高考虑到魏忠贤无法轻易除掉，阁臣从中斡旋，还有希望不至酿成大祸，于是上疏称颂魏忠贤勤劳，朝廷太宠爱他，盛名之下难免招致非议，应该解除他的权力，让他回老家，保全他的始终。魏忠贤看后很不高兴，假传圣旨为自己表功，累计一百多字，叶向高吃惊地说：“这不是太监所能够干的，一定是有人代替他起草的。”侦察后得知，此人就是徐大化。
魏忠贤虽然气愤，但因为外廷势力还很强大，并不敢加害叶向高，他的党徒中有人劝导他制造大案，魏忠贤这才下定决心。在这之后，工部郎中万燝因弹劾魏忠贤而遭受廷杖刑罚，叶向高极力营救无效，万燝死于棍下。不久，御史林汝翥也因为冒犯太监而遭廷杖，林汝翥很害怕，投奔到遵化巡抚驻所。有人说林汝翥是叶向高的外甥，众太监包围叶向高的住宅大声喧闹，叶向高认为自己对国家的时事已无能为力，乞求离职已达二十多次，到这时请求离职更加坚决。熹宗于是下诏加封叶向高为太傅，派行人护送他返乡，赏赐给他的财物比按常法赐予的还要多，不久又听任他辞去太傅，每月赐给他五石米，八个轿夫。
叶向高被罢免后，韩爌、朱国祯相继成为首辅，没多久都被罢免，谄媚小人占据要职，清高的士大夫们无所倚靠。魏忠贤首先诬陷杀死了杨涟，然后是左光斗等人受辱被杀，魏忠贤贬除朝中异己，正直臣子为之一空，明熹宗驾崩，叶向高也在当月去世，终年六十九岁。
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