左副都御史杨涟弹劾魏忠贤二十四条大罪，各大臣也有跟多议论魏忠贤罪行的，朱由校都不听从，朝廷削去吏部侍郎陈于廷、副都御史杨涟、佥都御史左光斗的官职。魏忠贤作威作福，外廷成了他的一言堂，个个叫他“九千岁”，各地为他立生祠。客氏则在后宫作难，养了好些个颇有姿色的宫女，进献给皇帝，反而是有了身孕的妃子，都被她设计谋害，甚至连皇后都被她堕胎。史书说她要效法吕不韦，做那个奇货可居的夺权之事，在以魏忠贤为首的阉党时期，他们不仅残酷地排除异己，还加深了对地主阶级的盘剥，使得民不聊生，政治极度黑暗。杨涟、左光斗、魏大中等东林六君子先后枉死。
汪文言被审判定罪之后入狱，杨涟、左光斗、袁化中、魏大中、周朝瑞、顾大章等大臣被捕入狱，尚书赵南星等被夺官罢职。不久，杨涟等人相继死于狱中，给事中杨所修上书请求将“梃击案”“红丸案”“移宫案”三案编修成书，朱由校同意此事。不久，阉党追论万历时期辛亥年、丁巳年、癸亥年的三次京察，导致尚书李三才、顾宪成等被罢官，朝廷下令捣毁各地的东林党讲学书院。
兵败辽东的熊廷弼与东林六君子私交不错，这就导致了魏忠贤要对付他。最终，熊廷弼与王化贞同一命运，都被处死，传首九边。兵部尚书高第担任蓟辽总督，孙承宗不久告老还乡，之后高第怯战，命关外各城守军拆除防御设施，撤入关内。于是，锦州、右屯和大、小凌河等地城堡均被放弃，唯袁崇焕申明利害，誓守宁远。
努尔哈赤率领后金军进攻宁远，明朝总兵官满桂、宁前道参政袁崇焕固守宁远，袁崇焕临危不惧，召集诸将议战守，决定采取坚壁清野之策，组织全城军民共同守城。不久，用红衣大炮击败了努尔哈赤，史称“宁远大捷”，袁崇焕被任为佥都御史，专理辽东军务，镇守宁远，晋升他为辽东巡抚。
在北京王恭厂一带发生了一次奇怪的巨大灾变，造成巨大的人员伤亡，一声巨响，狂风骤起，天昏地暗，人畜，树木，砖石等被卷入空中，又随风落下，数万房屋尽为齑粉，死伤两万余人，让人心惊胆颤，触目惊心。灾后，男女尽皆裸体，衣物首饰器皿全都飘到西山上去了，紫禁城外正在修缮围墙的三千工匠尽皆跌下脚手架，摔成肉袋，正在用早膳的天启帝躲在龙书案下才幸免于难。奇怪的是爆炸中心却“不焚寸木，无焚烧之迹“，用火药库爆炸或地震引起灾变，都难以解答，一时间，众说纷纭，天怒人怨，朱由校不得不下罪己诏，大赦天下。
京师爆发大水，江北、山东出现了旱灾和蝗灾，江北又发大水，河南出现蝗灾，大江南北，民不聊生，朝廷内外，危机四伏。
朱由校在客氏、魏忠贤等人的陪同下，到西苑游船戏耍，在桥北浅水处大船上饮酒，又与王体乾、魏忠贤及两名亲信小太监去深水处泛小舟荡漾，却被一阵狂风刮翻了小船，不小心跌入水中，差点被淹死。虽被人救起，经过这次惊吓，却落下了病根，多方医治无效，身体每况愈下，后来尚书霍维华就进献了一种名为“灵露饮”的“仙药”，因其味道清甜可口，朱由校便天天饮用，以致得了肿胀病，逐渐浑身水肿，最终卧床不起。
朱由校在乾清宫召见内阁大臣、科道诸臣，下诏说魏忠贤、王体乾对皇帝忠心耿耿，可以用来商议国家大事，并且封魏忠贤的侄子魏良栋为东安侯。朱由校预感到自己来日不多，便召五弟信王朱由检入卧室，说：“来，吾弟当为尧舜。”命他继位。次日，召见内阁大臣黄立极，说：“昨天召见了信王，朕心甚悦，身体觉得稍微好些了。”朱由校驾崩于乾清宫，信王朱由检随即登基，年号崇祯，上尊谥达天阐道敦孝笃友章文襄武靖穆庄勤悊皇帝，庙号熹宗，葬于十三陵之德陵。
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