各省督抚在杨嗣昌的指挥下，围剿农民军有了很大进展，湖广农民起义军领袖刘国能、张献忠先后受熊文灿招抚，杨嗣昌鉴于其父招抚失败的教训，提出反对意见，并主张刘、张等“杀贼自效”才可信任，崇祯帝和熊文灿急于招安，杨嗣昌只好顺从皇帝意见，相信了农民军的投降，结果刘国能确实效忠明朝，但张献忠却是假招安，最终和李自成一起埋葬了大明江山。而此时的闯将李自成正在洪承畴、孙传庭等的穷追不舍下势力锐减，率刘宗敏、田见秀等十八骑逃亡商洛山中，杨嗣昌所说的“十年不结之局”似乎就要走到尽头。
就在杨嗣昌紧锣密鼓地指挥围剿农民军的同时，亦开始筹划对清议和的事宜，以缓解明朝的外部压力。杨嗣昌上疏重申攘外必先安内的主张，力主对清妥协，集中全力平息“中原群盗”。崇祯帝在中极殿以“剿兵难撤、敌国生心”为主题策试大臣，杨嗣昌在策论中以天象引入话题，接着列举历史上天象示警与异族关系的故事，如东汉时日蚀火星，汉光武帝与南匈奴议和，宋太宗时月蚀荧惑，宋军兴师伐辽而战败。其实他是借此影射他对清议和的主张，正如谈迁所说：“星历之学非嗣昌所谙，而推言之甚详，专为建虏而发，力主封赏。”尽管多数朝臣反对此议，但崇祯帝却非常赏识，加上杨嗣昌无偏无党、勇于任事，崇祯帝对他更加信任，提拔杨嗣昌为礼部尚书兼东阁大学士，入参机务，仍掌兵部事，故人称“杨阁部”。
其实，杨嗣昌已经在秘密启动议和行动，辽东巡抚方一藻派盲人卦师周元忠出使沈阳，试探口风，皇太极对其相当礼遇，并表示：“如有确议，则撤兵东归”。杨嗣昌接到方一藻的报告后，立刻建议崇祯帝允许方一藻及总监太监高起潜便宜从事，办好议和，得到崇祯帝默许。周元忠回到宁远，带回皇太极致高起潜的书信，信中称：“仍言讲款，若不许，夏秋必有举动。”杨嗣昌极力劝说崇祯帝把握时机与清和谈，但崇祯帝只命方一藻、高起潜“细酌”。
杨嗣昌不依不挠，继续上疏批评言官不顾兵部处境，只会空言误国，请求“圣鉴允行”，即明确批准方一藻与高起潜议和。此时，杨嗣昌主导议和已经公开化，引起朝臣激烈非议，掀起弹劾杨嗣昌运动，其中攻讦最力的是少詹事黄道周，他们表面上反对杨嗣昌“夺情入阁”，实际上反对他主导的对清和议，并将杨嗣昌比作猪狗、人枭。崇祯帝召集群臣于平台，让杨嗣昌与黄道周在御前辩论，黄道周大谈纲常伦理，指责夺情起复又擅自议和的杨嗣昌忠孝两亏，杨嗣昌则紧抓黄道周曾为“杖母烝妾”的郑鄤辩护一事，说黄道周自称“不如郑鄤”，就是连禽兽都不如，最后崇祯帝袒护杨嗣昌，贬斥黄道周等弹劾杨嗣昌的官员。
尽管杨嗣昌摆脱弹劾，但崇祯帝碍于群臣反对，未对和谈表示明确支持，方一藻、高起潜与满清的和议遂不了了之，皇太极见此情形，派兵大举入塞劫掠，是为戊寅之变。由于明廷内部政见分歧，杨嗣昌、高起潜未能与总督天下援兵的卢象昇良好配合，导致卢象昇战死于巨鹿贾庄，七十余城先后失守，四十六万人被俘，清军方才扬长而去。事后追究责任时，杨嗣昌虽被弹劾，但崇祯还是保住了他，并感慨：“大事几成，为几个黄口书生所误，以至于此！”
戊寅之变，使局势急转直下，不但杨嗣昌的攘外必先安内的和谈计划化为泡影，十面张网战略也因为洪承畴、孙传庭被调入京师勤王而使农民军死灰复燃，逐渐成为一张破网。张献忠在谷城厉兵秣马一年有余，再举反旗，李自成前去会合，又分东西两头行动，至此“抚局”破产，明朝内地再度陷入干戈扰攘之中。
杨嗣昌自清兵入塞以后，就承受巨大压力，不仅李希沆、王志举等言官要求追究他的责任，他本人也屡次上疏引咎辞职，崇祯帝贬斥了弹劾他的言官，并令他落职带冠视事，不久以叙功名义使其官复原职。杨嗣昌已有脱身之意，遂推荐四川巡抚傅宗龙接替他的兵部尚书之职，没过一个月就传来张献忠撕毁招安、起兵造反的消息，杨嗣昌知道后颇为不安，因为招抚张献忠的熊文灿正是他本人推荐的，熊文灿招安失败，他显然难脱干系，崇祯帝似乎也渐渐发觉杨嗣昌有点不靠谱，自己已经力排众议委以重任，如今不如令他外出督师，倘若成功，便可以对外面有个交代。
杨嗣昌揣摩帝意，请缨督师，崇祯帝顺水推舟，下旨命杨嗣昌督师平寇，赐尚方宝剑，经过一番准备后，杨嗣昌陛辞，当日平台饯行时，崇祯帝赠诗曰：“盐梅今暂作干城，上将威严细柳营。一扫寇氛从此靖，还期教养遂民生。”杨嗣昌听罢，边哭边拜，随后离开京师，踏上不归之路。
杨嗣昌抵达湖广襄阳行营，随后便积极展开部署，以围剿张献忠，杨嗣昌麾下的总兵左良玉在川东夔州府太平县玛瑙山大败张献忠，杨嗣昌报捷战果“斩馘三千六百二十，坠岩谷死者无算。”张献忠的妻妾高氏等和军师潘独鳌都被俘虏，押往襄阳，崇祯帝闻讯大喜，不仅加封左良玉为太子少保，还亲笔慰谕杨嗣昌。
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