徐霞客和叔祖再一次游览福建，此次游览的景区包括浮盖山、桃源洞等等，此外还进行了一次漂流活动；和族兄一起，再次游览了天台山和雁荡山，随后与名士黄道周一起泛舟太湖。徐霞客再一次北上京师，并游览了山西五台山景区，遍游东南西北四台，他离开五台山赶赴恒山，并参观了悬空寺和庙群。
年届五十的徐霞客感到老病将至，开始了那次悲壮的“万里遐征”，他遍历江西、湖南，沿途游览了西塘、龟峰、龙虎山、会仙峰、武功山等名胜，随后继续征途。徐霞客远游至云南丽江后，因足疾无法行走，仍坚持编写《游记》和《山志》，基本完成了260多万字的《徐霞客游记》，并受当地人士之托，编纂《鸡足山志》。
离开湖南，徐霞客又进入广西，在考察了灵渠后，他游览了现在仍是热门景点的桂林以及阳朔。在桂林，他游览的景区包括象鼻山、叠彩山、七星岩、伏波山、尧山等。此后，徐霞客泛舟漓江，来到了阳朔附近。当时，徐霞客非常想攀登独秀峰，但是这里却是王城的禁区，徐霞客苦苦恳求，也未能如愿，结束桂林阳朔之行后，徐霞客游览了都峤山和勾漏洞等风景名胜。
徐霞客开始了云贵之旅，参观了白水河瀑布，也就是现在的黄果树瀑布。一路上，他经过的主要景区包括观音洞、碧云洞、丹霞山、石林、昆明西山、溶洞群、棋盘山、水目山、九鼎山、鸡足山、丽江、妙峰山等。徐霞客继续在西南边境游览，所参观过的景区包括金华山、普陀崆温泉、蝴蝶泉、澜沧江铁索桥周边景区、四洞沟风景区等。
徐霞客两足俱废、心力交瘁，云南地方官用车船送徐霞客回到江阴，江阴的官员来探望时问道：何苦来哉，徐霞客回答道：“张骞凿空，未睹昆仑；唐玄奘、元耶律楚材衔人主之命，乃得西游。吾以老布衣，孤筇双屦，穷河沙，上昆仑，历西域，题名绝国，与三人而为四，死不恨矣。”54岁的徐霞客病逝于家中，遗作经好友季会明等整理成书，广泛流传。
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