重返荆州
后来，曹仁离开扬州境内的居巢，并再次行征南将军，假节，屯驻樊城，担当镇守荆州之重任。
建安二十三年（218年），鄢陵侯曹彰北征乌丸之时，其兄曹丕致书训诫曹彰说：“为将者要奉公守法，不是应该像征南将军（指曹仁）一样吗？”
曹仁奉命讨关羽（讨，可以是进攻，也可以是防守）。于是，曹仁在荆州境内施加了大量的繇役。同年十月，荆州境内的宛城吏民终于不堪忍受大量的繇役。于是，宛城守将侯音与吏民共同反叛，并抄掠附近郡县的百姓数千人，又与关羽连和。曹仁仓促应战，当月便开始围攻宛城。
建安二十四年（219年）正月，曹仁带领诸军对宛城进行了四个月的围攻，最终，屠宛城，斩了侯音。曹仁又回师樊城，被正式任命为征南将军。
同年，孙权攻合肥，诸州皆抽调兵力赴扬州屯驻。曹操大军又远在长安，苦于汉中的战事。荆州的汉水流域进入雨季后，曹仁并未做好长远的准备。关羽乘利而进，进攻吕常据守的襄阳、曹仁据守的樊城。
曹仁命令庞德的部队屯驻于樊城北部。 但樊城北部的地势较低，在雨季更易被淹。
在关羽军队到达樊城之后，曹操曾打算派遣曹植率军救援曹仁。但是，因为曹植喝得酩酊大醉，所以，曹操不再派遣曹植率领援军， 曹操又派于禁又率七军共3万人前来救援樊城。此时的樊城，尚未被包围，并没有“外内断绝”，曹仁依旧命令于禁所督的3万人马屯驻于樊城北部。
到了秋八月，大雨连下十余日，汉水暴涨外溢，整个汉水流域都发生了“汉水溢流，害民人”。于禁的3万大军以及庞德的部队，尽遭洪水冲淹，关羽趁势乘船进攻，于禁向关羽投降而全军覆没。庞德等人乘小船欲回到曹仁驻守的樊城，水盛船覆，导致庞德被关羽俘获。
曹仁率数千名士兵据守樊城，水几乎淹了整个城池。关羽乘船攻城，围了好几层，城里与外断了音信，粮食也所剩无几，但援兵尚未赶到。
曹仁被关羽围困于樊城，吕常被关羽围困于襄阳，形势岌岌可危，满宠对曹仁说：“山水来去快，希望不会太久。听闻关羽遣其它将领在郏下，自许以南，百姓担忧，关羽不敢进攻，是害怕我军后面成犄角。如今若逃跑，洪河以南的地方就不是我们的国家所拥有了，君请再坚持等待。”曹仁说：“没错。”满宠把自己的白马淹死，与士兵共同盟誓。曹仁也以必死之心宣示众人。将士们都被他俩的精神所感动，都一心守城。不久，徐晃带援兵赶到时，大水也渐渐消退了，徐晃从外围向关羽进攻，曹仁得以突围，终于击退关羽。
记恨许褚
建安二十五年（220年）正月，在关羽败亡后，曹操回到洛阳。 曹仁也从荆州赶来朝谒。当时，曹操还在自己的寝殿里尚未出来，曹仁在殿外遇见许褚，邀许褚去旁边偏室坐下交谈。许褚只说了一句“魏王快出来了”，便转身返回殿内。曹仁因此记恨许褚。
有人问许褚：“征南将军曹仁是宗室重臣，屈尊找你说话，你为什么要推辞？”许褚回答：“曹仁虽然是亲族重臣，但却是镇守外藩之将。而我许褚却是负责内部守备的内臣。我们要说话应该在公开场所说，为什么要到屋里私下去说？”曹操听闻此事后，更加欣赏许褚。
咸有效劳
延康元年（220年），曹丕即位魏王，拜曹仁为车骑将军，统率荆、扬、益州军事，进封陈侯，增邑二千，并前总数三千五百户。后来，曹仁在镇守襄阳时，请求还屯宛城，曹丕同意了。曹仁临走时，焚烧了樊城、襄阳。
孙权派将领陈邵占据襄阳。曹仁奉旨讨伐，与徐晃攻破陈邵，入主襄阳，派将军高迁等徙汉水之南的未开化之民到汉水之北。
黄初二年（221年），曹丕拜曹仁为大将军。又诏使曹仁讨斩叛将郑甘，移屯临颍，迁大司马，总督诸军据守乌江，还屯于合肥。
濡须战败
黄初三年（222年），十月，孙权复叛，曹丕亲率各路大军伐吴，派曹仁率步骑数万进攻吴之濡须（濡须口之战）。蒋济袭击羡溪， 成功引诱敌军主将朱桓向羡溪派遣援兵。
黄初四年（223年），濡须口之战仍在继续，此时，曹仁拥有步骑数万人，而吴方主帅朱桓仅有5000兵马。因此，朱桓决定以逸待劳，对部下们说道：“两军对阵，胜负在于将领的能力，而不在于士兵的多寡。诸位看看曹仁的用兵。曹仁的指挥才能怎么能和我朱桓相比？兵法说防守方只需半数兵力就可以抵挡数倍敌军，这里是指在无法依托城池的平原上，胜负取决于士众是否勇敢、进退是否一致。现在，曹仁并非智勇双全，他的军队又心怀胆怯，千里跋涉，人困马乏。而我们据守城墙，南临大江，北靠山陵，以逸待劳，以主制客，这正是百战百胜的胜势。即使曹丕率举国之力前来，尚且不用忧虑，更何况，如今来袭的只是曹仁这些无能之辈！”于是朱桓偃旗息鼓，伪装示弱，引诱曹仁来攻。曹仁果然中计，派遣其子曹泰突袭濡须城，又派遣将军常雕督领诸葛虔、王双等人，早晨乘坐油船另外袭击中洲，中洲正是朱桓部众妻子儿女所在的地方。曹仁亲自率领一万人留在橐皋，作为曹泰等人的后援。蒋济对曹仁的做法提出了反对意见：“吴军占据西岸，将战船列于上游，如果分兵进攻位于下游的沙州岛，无异于自取败亡危险。”但是曹仁没有听从蒋济的良言，自恃兵多，坚持要分兵进攻中洲。吴方主帅朱桓，亲自抵御曹泰，并派遣将军严圭抵御常雕等人。到了三月份，朱桓大破曹泰。在曹泰退兵之后，已经乘油船深入吴军身后的常雕等人进退两难。朱桓回身反扑，与严圭、骆统共破常雕等人，魏军此路的主将常雕、副将诸葛虔均被枭首，副将王双被生擒。
至此，在此次战役中，直面濡须城的曹泰一路损失已经无法统计。而魏军进攻中洲的常雕5千人全军覆没，临阵战死的将士一千余人，剩下三千余人被俘。 魏军只好全面撤退。
黄初四年三月丁未日（223年5月6日），曹仁因病去世，时年五十六岁。曹仁所率领的濡须方向的魏军由东中郎将蒋济代领。谥号忠侯。
青龙元年五月壬申日（233年6月7日），曹仁与夏侯惇、程昱因功而受到曹叡在曹操庙庭祭祀的礼遇。
【曹仁曹子丹，名将也】
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