当时中原地区袁绍和曹操两大军阀正进行着频繁的政治和军事斗争。孙策占据了江东，刘表占据了荆州，刘璋割据益州，韩遂、马腾占有凉州，公孙度盘踞辽东。刘协东还，无疑是一面可利用的旗帜。曹操抢先率军进驻洛阳，取得了“挟天子以令诸侯”的地位。
迁都许县后，刘协是一个没有实权的皇帝，只能“守位”，汉廷百官也只是“备员而已”。议郎赵彦曾为刘协陈述时局对策，曹操听说后将赵彦杀死。其后曹操觐见刘协，刘协愤怒地说：“君若能相辅，则厚；不尔，幸垂恩相舍！”
按照汉朝制度，曹操这种“三公”带兵觐见皇帝是有虎贲持刀挟行的，所以曹操听到刘协这番可能含有杀机的话之后大惊失色，请求马上离开，离开后顾视左右，汗流浃背，此后不再觐见刘协。
建安四年（199年），刘协不满曹操大权独揽，不甘心作为傀儡，乃暗下衣带诏，令董贵人的父亲车骑将军董承连结天下义士设法诛杀曹操。董承遂与左将军刘备、长水校尉种辑、议郎吴硕、偏将军王子服等一起密谋。尚未行动，刘备因袁术北上而出征。
建安五年（200年）正月，衣带诏事情败露，董承等人都被曹操诛杀，董贵人也即将被处死，当时董贵人怀孕，刘协多次向曹操请求，仍不能保住贵人性命。伏皇后畏惧曹操，于是写信给她的父亲伏完，尽数曹操残暴不仁之事，希望伏完能够效仿董承，铲除权臣，但伏完始终未敢行动。
建安十三年（208年），汉朝废三公官，重新设置丞相、御史大夫，刘协令太常徐璆持节，拜曹操为丞相。
建安十七年（212年）九月，刘协封其子刘熙为济阴王，刘懿为山阳王，刘邈为济北王，刘敦为东海王。
建安十八年（213年）三月，汉朝恢复九州制，将天下十四州并为九州。省去司隶、并州、幽州、凉州、交州，于是天下为兖、豫、青、徐、荆、扬、冀、益、雍九州。五月，曹操使刘协封自己为魏公，以冀州十郡为魏国，并加九锡。
七月，曹操将女儿曹宪、曹节、曹华嫁给刘协，朝廷令大司农王邑带着束帛玄纁五万匹出使邺城，其中年幼的暂时留在魏国，等到长大了再入宫。第二年，三人皆被封为贵人。
建安十九年（214年），伏皇后要求其父伏完诛杀曹操的密谋败露，曹操要挟刘协废黜伏皇后，并代刘协写好了废黜伏皇后的诏书。接着，派御史大夫郗虑拿着诏书，同尚书令华歆一起带兵包围皇宫搜捕皇后。伏皇后藏到宫中的夹墙里，被华歆拖出。
伏皇后披头散发赤脚走出，向刘协哭诉求救，刘协无奈地说：“朕也不知道自己的生命什么时候结束！”
回过头来对郗虑说：“郗公！天下有这道理吗？”伏皇后被幽禁而死，刘协与她所生的两位皇子亦以毒酒毒杀，伏氏宗族百余人被处死。
建安二十年（215年），曹操威逼刘协立其女曹节为皇后。
建安二十一年（216年），令宗正刘艾持节拜魏公曹操为魏王。
建安二十二年（217年）四月，刘协被迫令曹操设天子旌旗，出入称警跸。十月，又命曹操王冕用十二旒，乘金根车，驾六马，设五时副车，魏国以五官中郎将曹丕为魏太子。
建安二十三年（218年）正月，汉太医令吉本与少府耿纪、丞相府司直韦晃等人起兵于许都，被丞相长史王必与颍川典农中郎将严匡击杀。
建安二十五年（220年），魏王曹操去世，曹丕继位。其时，虽然有孙权、刘备试图北上中原，但基本不成气候，中原腹地的和平已成定局。除旧布新，建立新朝，已经是人心所向。各种力量都在推动曹丕采取行动。那些曹氏部属也在设想着如何弹冠相庆，如何分新朝一杯羹。于是便有小臣去逼去劝刘协效唐虞旧例，将帝位禅让给魏王。
延康元年十月乙卯日（220年11月25日），曹丕逼迫刘协禅让帝位给他，刘协告祭祖庙，使张音奏玺绶诏册，禅位于曹丕。曹丕在繁阳亭登上受禅坛，接受玉玺，即皇帝位。随即进入许都，改延康元年为黄初元年，国号为魏。追尊曹操为武皇帝，庙号太祖。以河内郡的山阳县，封刘协为山阳公，以山阳的浊鹿城为都，食邑一万户，位在诸侯王之上，奏事不称臣，受诏不拜，并允许在封地奉汉正朔和服色，建汉宗庙以奉汉祀。刘协四个之前被封为王的皇子降为列侯。曹丕还说了句客气话：“天下的好东西，我当与山阳公一起享受。”
当时盛传刘协退位后被杀，身在蜀地的刘备信以为真，便下令为刘协发丧，并追谥为“孝愍皇帝”。次年，刘备以汉室宗亲的身份即皇帝位，史称“蜀汉”。
青龙二年三月庚寅日（234年4月21日），刘协寿终正寝，魏明帝曹叡率群臣亲自哭祭。八月壬申日（9月30日），以汉天子礼仪葬于禅陵。谥号为孝献皇帝。下葬时魏明帝“制锡衰弁绖，哭之恸”，并立刘协的嫡孙桂氏乡侯刘康为山阳公。
历史评价
董卓：陈留王仁孝，宜即尊皇祚。
袁绍：今西名有幼君，无血脉之属。
袁术：圣主聪叡，有周成之质。
李傕：明陛下真贤圣主。
袁山松：献帝崎岖危乱之间，飘薄万里之衢，萍流蓬转，险阻备经，自古帝王未之有也。观其天性慈爱，弱而神惠，若辅之以德，真守文令主也。曹氏始于勤王，终至陷天，遂力制群雄，负鼎而趋，然因其利器，假而不反，回山倒海，遂移天日。昔田常假汤、武而杀君，操因尧、舜而窃国，所乘不同，济其盗贼之身一也。善乎！庄生之言：窃钩者诛，窃国者为诸侯，诸侯之门仁义存焉。
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