德川家康在丰臣秀吉病逝前就已经开始安排与部分大名的婚姻，并在秀吉死后私自分封领地，引起了其他中老和奉行的不满，尤其是石田三成。石田三成的行动引起了加藤清正、福岛正则等人的不满，甚至遭到了七位武将的袭击。石田三成在德川家康的帮助下得以逃脱，并被安排在佐和山城隐居。德川家康之所以保护石田三成，是因为他认为石田三成的存在可以作为自己与丰臣家矛盾的催化剂，促使全国大名站队，从而有利于自己夺取天下。
然而，不满德川家康的声音并未消退。户泽正盛汇报说，东北地方的大名、五大老之一的上杉景胜正在积极备战，德川家康派遣使者要求上杉景胜汇报并上洛。上杉景胜对此不予理会，其家臣直江兼续甚至写下了《直江状》指责德川家康，德川家康看过后大怒，随即发表讨伐上杉景胜的宣言。
在庆长五年（1600年），德川家康决定出兵讨伐上杉景胜。尽管五奉行中的几位以及三中老要求停止出征，但德川家康还是决定行动。同年六月十六日，他从大坂城出发，并于七月二日到达江户城。此时，被革职的石田三成私下联合其他奉行以及五大老中的毛利辉元、宇喜多秀家等反对德川家康的诸侯，密谋起兵。当德川家康前往会津途中，以毛利辉元为名义领袖的西军在关西组建，并迅速在畿内地区起兵，占据大坂。
同年七月十八日，西军包围伏见城，并开始进行攻击。德川家康在七月二十四日抵达小山时得知了石田三成起兵的消息，并在次日进行了小山评定，大多数随行大名支持德川家康的行动，并决定立即折返江户城。八月一日，西军经过苦战攻下了伏见城，德川老臣鸟居元忠在守城十五天后剖腹自尽。东军随即进攻美浓，消灭了西军方的织田秀信，双方在美浓地区对峙。
八月，德川家康回到江户城，并派遣先锋部队在东海地方及东近畿地方交战。德川家康坐镇江户观望局势，并确信伊达政宗、最上义光和佐竹义宣的攻击使得上杉景胜无法对关东构成威胁后，便与其子德川秀忠从江户出发，共率军六万八千人，于九月一日挥军美浓，并于九月十四日到达美浓。
庆长五年（1600年）九月十五日，双方在关原交战。最初形势对德川军不利，但到了中午左右，西军的小早川秀秋在受到德川军的恐吓射击后叛变，支持德川军，形势得以逆转。最终，德川军轻松取胜。石田三成在关原之战失败后被捕，并与小西行长、安国寺惠琼一起被处斩于京都六条河滩。
关原之战的胜利，标志着德川家康消灭了敌对诸侯，为德川家制霸天下奠定了必要的基础。
十、江户开幕
关原合战后，德川家康积极处理政务，调配大名之间的领土，并频繁在京都活动。为了成为“征夷大将军”，德川家康修改了德川氏的系谱，以表明其源氏后裔的身份。庆长八年（1603年）二月，后阳成天皇派使者到达伏见城，正式任命德川家康为征夷大将军、右大臣，并授予他源氏长者和淳和、奖学两院别当之职。同年，德川家康在江户开设幕府，即江户幕府（也称为德川幕府），开始了德川家族长达260多年的统治。同年，他还通过将孙女千姬嫁给丰臣秀赖，表示了对丰臣家族的友好姿态。
庆长十年（1605年），德川家康将将军职位让给了三子德川秀忠，自己则被称为“大御所”。表面上，德川家康退居到骏府城隐居，但实际上他仍然掌握着实权，并在冈本大八事件和大久保长安事件中发挥主导作用。庆长十七年（1612年），德川家康颁布了禁教令，并从1615年开始对朱印船贸易实施限制。
庆长十九年（1614年），德川家康利用方广寺钟铭事件作为借口，试图迫使丰臣秀赖完全臣服。钟铭事件中，德川家康声称钟铭内文含有不利于德川家的文字，借此向丰臣秀赖施压。然而，丰臣秀赖一方采取了备战姿态，积极招募浪人，增强军备。尽管如此，没有大名加入丰臣秀赖的阵营（除了阿波的蜂须贺家政，但最终被家督劝说放弃举兵）。德川家康因此下令大名准备攻击大坂城。
同年十一月十五日，德川军开始攻击大坂城，步步紧逼，迫使丰臣军撤回城内。十二月四日，前田军和松平军擅自攻击真田丸，遭到真田幸村的猛烈抵抗，最终大败。德川家康最终利用大炮直接攻击大坂城，迫使淀殿提出交涉。双方达成协议，德川家康看似宽大地答应了丰臣方面的条件，即不处分秀赖等参战诸将，也不要求秀赖和淀殿前往江户做人质，但条件是拆除大坂城除了本丸之外的所有外城。战事暂告一段落，称为大坂冬之阵。
元和元年（1615年），德川家康在大坂城的防御工事被拆除后，再次出兵。丰臣军虽奋力抵抗，但失去外城的大坂城难以抵挡德川军的攻势。在冈山·天王寺之战中，德川家康一度陷入危机，真田信繁（即真田幸村）击溃了松平忠直带领的一万五千越后兵，并逼近德川家康的本阵，导致德川家康的部队大崩溃。这是德川家康一生中最狼狈的一次，除了三方原之战外，他甚至做好了切腹的准备。最终，在其他将领的救援下，德川家康勉强逃脱。同时，德川秀忠在冈山战斗中也遭遇困境，但最终在德川军的兵力优势下取得了胜利。丰臣秀赖和淀殿自尽，其子国松也在战后不久被找到并处死，享年八岁。丰臣家正式灭亡，此次战役被称为大坂夏之阵。此后，日本进入了长期的和平时期，史称“元和偃武”。
元和二年（1616年）三月二十一日，德川家康被朝廷授予太政大臣一职。同年四月十七日（公历1616年6月1日），德川家康在骏府城病逝，享年73岁。关于其死因，有一种说法是他因食用鲷鱼天妇罗中毒身亡。德川家康的法号为安国院，最初葬于久能山。翌年，他被追赠正一位，并受封“东照大权现”的神号，后被改葬于日光山。
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