章武二年夏六月，东吴的陆逊在猇亭彝陵地区大破蜀军，刘备奔回白帝城，赵云则引兵据守。当马良得知大军已败，懊悔不已，将孔明的忠告奏报给刘备。刘备叹息道：“如果我早听丞相的话，就不会落到今天这个地步！我现在还有什么面目再回成都见群臣呢？”于是，他传旨在白帝城驻扎，并将馆驿改为永安宫。当得知冯习、张南、傅彤、程畿、沙摩柯等人都已为国捐躯，刘备伤感不已。
又有近臣上奏说：“黄权带着江北的军队投降了魏国，陛下可以将他的家属送交有关部门问罪。”刘备却说：“黄权被吴兵隔断在江北岸，想回蜀国却无路可走，无奈之下才投降魏国。这是我辜负了黄权，不是黄权辜负了我。为什么要惩罚他的家属呢？”于是，他仍然给予黄权的家属禄米以供养他们。
另一方面，黄权投降魏国后，被诸将领引见给曹丕。曹丕问：“你现在投降我，是想要追慕陈平、韩信的功业吗？”黄权含泪回答：“我深受蜀帝的恩遇，他让我督领诸军在江北，但被陆逊阻绝断了回路。我回蜀国无路，投降吴国又不可能，所以才来投奔陛下。我这个败军之将，能够免于一死就已经很幸运了，怎么敢追慕古人呢？”曹丕听后大喜，便拜黄权为镇南将军，但黄权坚决推辞不受。
忽然有近臣上奏说：“有细作从蜀中来报，说蜀主已经将黄权的家属全部诛戮。”但黄权却坚信：“我与蜀主推诚相信任，他知道我的本心，是一定不会杀我的家人的。”曹丕也相信了他的话。然而后人有诗责备黄权说：“降吴不可能却降了曹，忠义又怎能侍奉两朝？可叹黄权只惜一死，但历史的笔法不会轻易饶恕他。”
曹丕问贾诩：“我想要一统天下，应该先取蜀国还是先取吴国呢？”贾诩回答：“刘备有雄才大略，再加上诸葛亮善于治国；东吴的孙权能识虚实，陆逊现在屯兵于险要之地，隔江泛湖都难以迅速谋取。以我看来，我们的将领中都没有能与孙权、刘备匹敌的。即使以陛下的天威临之，也不见得有万全之势。我们只可持守现状，等待两国发生变化。”但曹丕却说：“我已经派遣了三路大军去伐吴，怎么会不胜呢？”尚书刘晔却说：“最近东吴的陆逊新破了蜀军七十万大军，他们上下齐心，再加上有江湖之险作为阻隔，我们不能仓促制敌。陆逊多谋善断，必定有所准备。”曹丕问：“你之前劝我伐吴，现在又劝我别伐吴，这是为什么呢？”刘晔回答：“因为时势不同了。以前东吴多次败给蜀国，士气受挫，所以可以攻击；但现在他们已经大获全胜，士气倍增，不易攻打。”然而曹丕却坚定地说：“我的决心已定，你不要再说了。”于是，他亲自率领御林军去接应三路兵马。
早有哨马报告说东吴已经有所准备：吕范引兵拒住曹休，诸葛瑾引兵在南郡拒住曹真，朱桓引兵当住濡须以拒曹仁。刘晔再次提醒：“既然他们已有准备，我们再去恐怕没有益处。”但曹丕仍然不听劝告，执意引兵前往。
此时吴国的将领朱桓年仅二十七岁却极有胆略和智谋，深受孙权的喜爱。他当时正在濡须督军。当得知曹仁率领大军去取羡溪时，他果断地调拨全部兵力去守把羡溪只留下五千骑兵守城。忽然有报告说曹仁派遣大将常雕以及诸葛虔、王双等人率领五万精兵直奔濡须城而来。众军都感到恐惧不安，但朱桓却拔剑而起说道：“胜负在于将领的智勇而不在士兵的数量多少。《兵法》上说：‘客兵数量是主兵的两倍而主兵仍能以少胜多。’现在曹仁千里跋涉而来人马疲惫不堪。我们占据高城面临大江背靠山险之地以逸待劳以主制客这是百战百胜的优势啊！即使曹丕亲自前来也不足为惧更何况是曹仁等人呢！”于是他传令全军偃旗息鼓装作无人防守的样子等待敌人的到来。
先锋常雕率领精兵前来攻取濡须城，但当他看到城上并无军马时，便催军急进。然而，在离城不远的地方，突然一声炮响，旌旗齐竖，朱桓横刀飞马而出，直接与常雕交战。战斗不到三个回合，朱桓便一刀将常雕斩于马下。吴兵乘势冲杀，魏兵大败，死亡无数。朱桓大胜，缴获了大量的旌旗、军器和战马。
曹仁随后领兵到来，但吴兵从羡溪方向杀出，曹仁也遭遇了大败。他回到魏主那里，详细奏报了战败的情况，曹丕听后大惊。正在商议对策时，探马又报来消息：“曹真、夏侯尚围攻南郡，但被陆逊的内外夹攻打败。”话还没说完，又有探马来报：“曹休也被吕范击败。”曹丕听到三路兵马都败了，长叹一声：“我没有听贾诩、刘晔的话，果然有此大败！”当时正值夏天，疫病流行，魏军死亡了六七成，曹丕只好引军退回洛阳。从此，吴、魏之间的关系更加紧张。
在永安宫，刘备染病不起，病情日益严重。到了章武三年夏四月，他自知病入膏肓，又因为思念关羽和张飞而病情加重。他两眼昏花，不愿见侍从之人，于是叱退左右，独自躺在龙榻之上。突然阴风骤起，将灯吹得摇摇欲坠，灯火时明时暗。在灯影下，他看到了关羽和张飞的身影。刘备大惊问：“二弟原来还在？”关羽回答说：“我们不是人，是鬼。上帝因为我们平生不失信义，所以封我们为神。哥哥与我们相聚的日子不远了。”刘备听后大哭一场，突然惊醒过来，发现二弟已经不见了。他询问身边的人现在是什么时候，得知已是三更时分。刘备叹息道：“我不久于人世了！”于是他派遣使者前往成都请诸葛亮、李严等人来永安宫听受遗命。
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