在征服朝鲜之后，皇太极的目光转向了明朝。宁远之战后，袁崇焕着力构筑关宁锦防线，给后金的进攻带来极大阻碍。
明崇祯四年，袁崇焕手下的得力战将祖大寿参与构筑关宁锦防线，执行袁崇焕的军事部署。袁崇焕对祖大寿十分信任和倚重，祖大寿也对袁崇焕忠心耿耿。
在袁崇焕被崇祯皇帝治罪后，祖大寿一度感到恐慌并率部哗变，但后来又重新为明朝效力，继续镇守锦州等地。
祖大寿奉命在大凌河筑城保卫锦州。城墙还没修完，皇太极大军就兵临城下。祖大寿仓促应战，可城中粮草不足，几次突围都被金兵杀回，无奈只能困守城中。
皇太极围困大凌河城十天后，开始劝降祖大寿。祖大寿要求皇太极对天宣誓不杀将吏兵民，随后开城投降。但祖大寿后来又找机会逃回锦州，继续死守。祖大寿的诈降让皇太极震怒，皇太极便想趁机包围锦州，打通关宁锦防线，为清军入关扫清障碍。
明崇祯十三年，皇太极命郑亲王济尔哈朗、多罗贝勒多铎等人领兵修筑义州城，制定长围久困、迫其出降的作战计划。
次年，皇太极在锦州城外筑起营垒，深挖壕沟，树起栅木，将锦州围得密不透风。
明崇祯十四年，锦州东关守将吴巴什降清，清军攻占锦州外城，彻底完成对锦州城的包围。锦州守将祖大寿向明朝廷报告说“锦城米仅供月余，而豆则未及一月，倘若金兵再来进攻，宁锦气脉中断，那么松、杏、锦三城形势就非常危急，朝不保夕了”。
崇祯帝命洪承畴领八总兵，步骑十三万，去解锦州之围。皇太极见形势危急，不顾鼻子出血，经过六天急行军赶到松山部署清军。二月十八日清军攻入松山，生擒洪承畴，祖大寿也因孤立无援被围一年后投降。此战清军占领了除宁远外的明朝关外全部城镇，为清军入关彻底扫清了障碍。
皇太极在成功突破关宁锦防线后，继续领导后金（清）开疆拓土、巩固政权。这场关键战役发生在明崇祯十四年（清崇德六年，1641 年），
在这两年间，皇太极并未停下前进的脚步。他一方面致力于稳定新占领的地区，加强对明朝关外城镇的治理；另一方面，积极谋划未来的战略布局，为清军入关做着充分的准备。两年后，也就是 1643 年八月初九日，皇太极猝死于盛京后宫，结束了他 17 年的统治生涯，享年 51 岁。
庙号太宗，葬沈阳昭陵。皇太极在位期间，开科取士，统一漠南，展现出他的雄才大略和卓越领导，为清朝的崛起奠定了坚实的基础。
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