汉成帝即位后，花费大量金钱建造霄游宫、飞行殿和云雷宫供自己淫乐。他最初专宠少年结发妻子许皇后，前后20年，生了一儿一女，但都不幸夭折。这引起了王氏集团的担心，于是汉成帝开始恩宠六宫。后来许皇后色衰，成帝便移情别恋，开始宠爱班婕妤。班婕妤生了一个男孩，但数月即夭折。班婕妤美而不艳，丽而不俗，又博通文史，知书达礼，她没有一般女子“好妒”的毛病，还把侍女李平进献给汉成帝，李平又得宠幸，被封为婕妤。汉成帝说：“当初孝武帝的卫皇后也从微贱而起。”因此赐李平姓“卫”，她就成了卫婕妤。
飞燕争宠与燕啄皇孙
汉成帝时，曾经有数次灾异现世，刘向、谷永等大臣皆归咎于许皇后，说是由于她“专宠”造成的。于是，许皇后的“椒房掖廷用度”被减省，甚至最后连皇帝的面也见不上了。许皇后一肚子怨气无从发泄，她的姐姐、平安侯夫人许谒背地里巫蛊恶毒诅咒后宫有身孕的妃子。此事被成帝的另一宠妃赵飞燕揭发，许谒等人巫蛊被处死，许皇后连坐被废黜，后来被赐死。
皇后的位置空缺两年，成帝有册立赵飞燕为后的想法，但太后王政君以其身世低微、非侯门女为由阻拦。后由淳于长从中斡旋，汉成帝封赵飞燕的父亲为成阳侯，赵飞燕成了侯门之女，才登上了皇后的宝座。永始元年（前16年），汉成帝立赵飞燕为皇后，同时晋赵合德为昭仪，又把昭阳殿赐给赵合德一人居住。为了感谢淳于长的斡旋之功，成帝赐淳于长关内侯，不久又封为定陵侯。
赵飞燕能歌善舞，成帝为了取悦她，令工匠在皇宫太液池建造了一艘华丽的御船，叫“合宫舟”。一天，成帝带着飞燕一同泛舟赏景。飞燕穿着南越所贡云英紫裙、碧琼轻绡，一面轻歌《归凤送远》之曲，一面翩翩起舞。成帝令侍郎冯无方吹笙以配飞燕歌舞。舟至中流，狂风骤起，险些将身轻如燕的赵飞燕吹倒，冯无方奉成帝之命救护，扔掉乐器，拽住皇后的两只脚不肯松手，飞燕则继续歌舞。此后，宫中便流传“飞燕能作掌上舞”的佳话。
正当赵飞燕沉浸在母仪天下的荣华与威势之中时，却失了宠。得宠的是赵合德，从小与赵飞燕一起长大，对姐姐十分尊敬，在成帝面前为她百般回护，因而飞燕的地位并未因皇帝移宠而动摇。赵氏姐妹，尤其是赵合德，专宠十年有余，但两人皆无子。
宫中有个叫曹伟能的女官，怀上了成帝的孩子。临产时，赵合德命中黄门田客拿着皇帝的诏书，毒死了曹姬，取走了婴儿，最终不知下落。后来嫔妃许美人怀孕，汉成帝暗中派御医去探视，又送给许美人三粒名贵的养身丸药，做保胎之用。许美人生了儿子以后，赵合德知道了，大哭大闹了一场，最后胁迫成帝亲手掐死了自己的儿子。赵氏姐妹的残忍令人发指，而汉成帝的昏蒙也无以复加。当时有讥刺赵飞燕的童谣道：“燕燕，尾涎涎，张公子，时相见。木门仓琅根，燕飞来，啄皇孙。皇孙死，燕啄矢。”
汉成帝结发妻子许皇后先后生下一儿一女，但不久都早夭；之后与班婕妤有一子，也早夭；后来宠幸赵飞燕、赵合德姐妹，皆无子，而赵氏姐妹迫害后宫，导致汉成帝最终绝后，皇位只能由侄子继承。
移祸丞相与中风而亡
绥和元年，汉成帝册封异母弟定陶恭王刘康之子刘欣为皇太子。就在立刘欣为皇太子的第二年，即绥和二年（前7年）二月，出现了异乎寻常的天象，光耀汉王朝的火星竟然失去了往日的光采，似乎是被水浇了一样。一时间人心惶惶，都认为是皇帝将有不测，刘骜极为紧张，到处寻找破解之法。
此时一个自称善于星相的郎官贲丽粉墨登场，说此事也容易，只要找一个权重位尊的大臣作替身就行。于是丞相翟方进当即被召见，要求他为国尽忠。翟方进刚返回丞相府，刘骜的诏书就尾随而来，将翟方进斥责一通，说他丞相当得不合格，以致政事紊乱、天灾不断，要他自己看着办。翟方进只好自杀。
得到丞相的死讯，刘骜龙颜大悦，为翟方进隆重举行了葬礼，还亲临致祭，他自认为灾星已退，自己有望长命百岁了。然而，命运并未因此改变。绥和二年（前7年）二月，刘骜夜宿未央宫，第二天早晨起床穿衣，准备接见辞行的楚思王刘衍和梁王刘立。谁知刚刚穿上裤袜，衣服还没能披上身，就忽然身体僵直、口不能言，中风扑倒床，动弹不得。绥和二年三月丙戌日（前7年4月15日），酒色侵骨的汉成帝在赵合德的怀抱中中风暴死于长安未央宫，孝元王太后“治问皇帝起居发病状”，赵合德畏罪自杀。汉成帝在位25年，终年45岁，谥号“孝成皇帝”，安葬于延陵（今陕西咸阳市东）。
为政举措
政治
汉成帝绥和元年（前8年），在大臣何武的建议下，成帝展开了官制改革，赐大司马金印紫绶，置官属，又将御史大夫改为大司空，由银印青绶升级为金印紫绶，两者与丞相平起平坐，合称“三公”，正式确立了三公平行的政治体制。同时又改刺史为州牧。
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