公元前216年春，汉尼拔主动出击，夺取了阿普利亚平原上的大型补给基地坎尼（Cannae）。
通过占领坎尼，汉尼拔将自己置于罗马人与其重要补给来源之间。
当罗马元老院在公元前216年恢复执政官选举时，他们任命盖乌斯·特伦提乌斯·瓦罗（Gaius Terentius Varro）和卢修斯·艾米利乌斯·保卢斯（Lucius Aemilius Paullus）为执政官。
与此同时，罗马人希望通过单纯的力量和人数获得胜利，组建了一支前所未有的大军，有人估计人数达到10万，但更可能在5万到8万之间。
罗马人及其盟军决心与汉尼拔对抗，向南 marched 至阿普利亚。
他们最终在奥菲杜斯河（Aufidus River）左岸找到了汉尼拔，并在距离其10公里（6英里）处扎营。
在这次战斗中，两支军队合并成一支，执政官必须每天轮流指挥。
根据利维（Livy）的记载，瓦罗是一位鲁莽而傲慢的人，而在战斗当天轮到他指挥。
这一记载可能对瓦罗有偏见，因为其主要来源波利比乌斯（Polybius）是保卢斯的贵族家庭的支持者，而瓦罗则不太显赫。
一些历史学家认为，军队的庞大规模要求两位将军分别指挥一翼。
这一理论得到了支持，因为在战斗后瓦罗幸存并被元老院赦免，这在他作为唯一负责的指挥官的情况下是很奇怪的。
汉尼拔利用罗马人急于作战的心理，引诱他们陷入陷阱，采用包围战术。
这一战术通过缩小作战区域消除了罗马人的人数优势。
汉尼拔将他最不可靠的步兵布置在中央，呈半圆形向罗马军队弯曲。
将他们置于两翼前方使他们有退路，诱使罗马军队跟随，而两翼的骑兵则与罗马骑兵交战。
汉尼拔的两翼由高卢（Gallic）和努米底亚（Numidian）骑兵组成。
罗马军团强行穿过汉尼拔的弱中心，但两翼的利比亚雇佣兵在这一动作中围住了罗马的侧翼。
汉尼拔的骑兵攻击势不可挡。汉尼拔的首席骑兵指挥官马哈巴尔（Maharbal）指挥右侧的机动努米底亚骑兵，打垮了与之对抗的罗马骑兵。
汉尼拔的伊比利亚（Iberian）和高卢重骑兵在左侧，由哈诺（Hanno）指挥，击败了罗马重骑兵，随后卡尔塔戈重骑兵与努米底亚骑兵从后方袭击罗马军团。
结果，罗马军队被完全包围，毫无逃脱的可能。
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由于这些出色的战术，汉尼拔成功包围并消灭了敌人的绝大部分，尽管他的兵力不足。
根据不同的来源，估计有5万到7万名罗马士兵被杀或俘获。
其中阵亡者包括罗马执政官卢修斯·艾米利乌斯·保卢斯（Lucius Aemilius Paullus）、前一年任职的两位执政官、两位财务官、48名军事 Tribune 中的29名以及额外的80名参议员。
在罗马元老院最多只有300人的情况下，这占到了治理机构的25%到30%。
这使得这场战役成为古罗马历史上最具灾难性的失败之一，也是人类历史上单日伤亡人数最多的血战之一。
坎尼（Cannae）之后，罗马人对与汉尼拔展开决战非常犹豫，更愿意通过消耗战削弱他，依赖内部线、补给和人力的优势。
因此，汉尼拔在战争的剩余时间里没有再在意大利进行重大战斗。
人们普遍认为，他拒绝将战争带到罗马的原因是迦太基在人员、金钱和物资（主要是攻城器械）上的支持不足。不论原因如何，这一选择促使马哈巴尔（Maharbal）说道：“汉尼拔，你知道如何赢得胜利，却不知道如何利用胜利。”
这场胜利导致意大利的许多地区加入了汉尼拔的阵营。
正如波利比乌斯（Polybius）所指出的：“坎尼的失败比之前的任何一次都更为严重，可以从罗马盟友的表现中看出；在那个命运攸关的日子之前，他们的忠诚未曾动摇，而现在则开始动摇，原因在于他们对罗马实力的绝望。”
在同一年，西西里岛的希腊城市被促使反抗罗马的政治控制，而马其顿国王菲利普五世则承诺支持汉尼拔，开启了第一次马其顿战争。
汉尼拔还与新任暴君锡拉库萨的希耶罗尼穆斯（Hieronymus of Syracuse）达成了联盟。
人们常常争辩说，如果汉尼拔得到了来自迦太基的适当物资增援，他可能会通过直接攻击罗马获得成功。
相反，他只能满足于征服那些仍然抵抗他的堡垒，而216年唯一另一个显着的事件是某些意大利领土的叛变，包括意大利第二大城市卡普阿（Capua），汉尼拔将其作为新的基地。
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