同年五月，王世充的礼部尚书裴仁基以及他的儿子左辅大将军裴行俨、尚书左丞宇文儒童等几十人商议处死王世充，再次拥立杨侗为皇帝。事情泄露，全被杀害，灭绝他们的三族。六月，王世恽趁机而鼓动王世充杀掉杨侗，以使断绝人们复辟的念头。王世充派遣自己的侄儿王行本用鸩毒杀害了杨侗，给了个称号叫恭皇帝。杨侗的将军罗士信带领一千多个士卒投降。十月，王世充率领人马向东攻占土地，打到滑州，接着带兵来到黎阳。十一月，窦建德攻入王世充的殷州，屠杀抢劫当地居民，焚烧王世充的粮仓，作为对黎阳一仗失利的报复。
武德三年(620)二月，王世充的殿中监豆卢达投降李唐朝廷。王世充见人心一天一天散失，就用酷刑严厉控制，家里有一个人逃跑，全家不论老少都株连被杀，父子、兄弟、夫妻之间只要告发就可免罪。又命令五家为一保，互相监督，如果有人全家叛逃而邻居没有发觉，四周的邻居都要处死。处死的事接连不断，人们叛逃越来越厉害，甚至上山砍柴的人，出去回来都有时间限制，弄得公家私人人人自危，都无法生活。并且把宫廷作为大监狱，只要产生怀疑，就把人家连同家属捆绑起来送进宫廷关押。每当派遣将领出外作战，也把他的亲属拘留在宫里作为人质。被囚禁的人一个紧挨一个，不少于一万人，没有食物，饥饿而死的一天几十人。王世充招兵打仗没完没了，库存的粮食很快吃光，城里的人吃人肉。有的人抓来泥土放进瓦瓮，用水淘洗，沙石沉在底下，取出浮在上面的泥浆，把糠麸掺在里头，做成饼子来吃，人人都身体肿胀而腿脚发软，一个个躺在道路上。王世充的尚书郎卢君业、郭子高等人都饿死在山沟里。
同年七月，秦王李世民率领军队进攻王世充，到达新安，王世充各城镇守军纷纷投降。八月，秦王在青城宫摆开了战斗阵式，王世充统率全部军队抵御，隔着涧水说：“隋朝末年死丧祸乱不断发生，国家分崩离析，长安、洛阳，各有管辖区域，我只想守住自己的地盘，不想向西扩展。熊、..二州的距离，相距并不遥远，如果想要得到，难道不是想要就要的事？我愿结为友好邻邦，所以没有这样做。秦王您才是对我大举突然袭击，老远地跑到我的地盘上来，靠着三崤山的崎岖小道，千里迢迢运送粮草，在这种情况下出兵征战，我还看不出那怎么能取胜。”太宗李世民对王世充说：“全国各地，都接受我大唐制度，只有你先生执迷不悟，单单地阻止我大唐的声威教化。东都洛阳的百姓，一再请求我皇家军队，我关中的正义之师，感怀恩德愿尽力拼杀。皇上几次没有答应百姓的请求，这次才出兵讨伐有罪的人来抚慰天下民众。你如果变祸为福前来投降，那么富贵就有保障，如想抗拒，就没有时间多说了。”王世充无话回答。太宗分头派遣各路将士进攻王世充的城镇，一打就胜。九月，王君廓攻克王世充的頧辕县，一直向东攻占到管城才返回，于是河南的各个州县纷纷投降归附。窦建德自从进犯殷州之后，就跟王世充结下了深深的怨恨，断绝了联系。十一月，窦建德又派人去讲和，并且表示愿意援助王世充。王世充就派遣他哥哥的儿子王琬和内史令长孙安世回访，请求出兵援助。
武德四年(621)二月，王世充率领军队出方诸门，跟李唐朝廷的军队对抗，王世充的军队败退，李唐朝廷的军队乘胜追击，在城门外驻守，王世充的步兵不能进城，惊恐溃散向南逃跑，李唐朝廷的军队追杀了几千人，俘虏了五千多人。王世充从此以后不敢再出城，只是环城固守，等待窦建德的救援。三月，秦王在武牢活捉了窦建德和王琬、长孙安世等人，回到洛阳城外把他们给王世充观看，并且派长孙安世进城，让他去讲失败的情况。王世充惊慌疑惑，不知道怎么办，打算冲出包围，向南逃往襄阳，跟将领们商议，都不应声，只得统领文武官员到秦王的军营门前请求投降。于是没收王世充库存的财物，颁发赏赐秦王的官兵。王世充的黄门侍郎薛德音由于在他草拟的文书中写了大不恭敬的话，最先杀掉，接着拘捕王世充的同党段达、杨汪、单雄信、阳公卿、郭士衡、郭什柱、董浚、张童仁、朱粲等十多人，都绑赴洛水的小洲上斩首示众。
秦王把王世充带到长安，高祖历数他的罪行，王世充回答说：“按照我的罪过，实在是死有余辜，但您的爱子秦王曾许诺不杀我。”高祖于是释放了他。他和哥哥王絏、老婆、孩子一起流放蜀州，正准备动身，就被仇人定州刺史独孤修杀死。他的儿子王玄应和哥哥王世伟等人在流放途中阴谋叛乱，受了死刑。王世充从篡夺杨侗的帝位，共三年时间就灭亡了。
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