沃洛吉斯六世（208年—222年在位）登上王位不久后的212年，他的弟弟阿尔达班四世发动叛乱，并占据了帝国大部分的领土。同时，罗马皇帝卡拉卡拉（211～217年在位）罢黜了奥斯若恩和亚美尼亚国王，在这两个地区建立行省，他又以能迎娶阿尔达班四世的女儿为借口，起兵攻打美索不达米亚，征服了底格里斯河以东的艾比尔。
卡拉卡拉在领军开赴卡雷途中遭部下剌杀，随后安息与罗马之间爆发了尼西比斯之战。安息人与新任的罗马皇帝马克里努斯达成共识，罗马人向安息帝国支付超过200，000，000迪纳厄斯，并额外赠送一些礼品。
不过，内部斗争及长期与罗马的战事严重削弱了安息帝国，安息帝国很快便被萨珊王朝取代。波西斯（今伊朗法尔斯省）的统治者阿尔达希尔一世不接受安息帝国的统治，并征服周边地区。
他在224年4月28日于伊斯法罕附近遭遇阿尔达班四世，阿尔达希尔一世击败了阿尔达班四世，并建立了萨珊王朝（奥尔米兹达甘平原战役）。不过，有证据显示在228年，沃洛吉斯六世仍在塞琉西亚铸造硬币。
萨珊人取代了安息人作为罗马的敌人，他们在霍斯劳二世（590年～628年在位）统治时期短暂征服了东罗马帝国的黎凡特、安纳托利亚及埃及，尝试恢复阿契美尼德王朝全盛时期的疆域，但在阿拉伯人大举进犯之前，这些地区被东罗马皇帝希拉克略重新收复。
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