小冰河期进入比较严重的阶段，引发灾荒频繁、粮食歉收，西北和中原受灾尤甚，而田赋加派依然不减，造成社会矛盾的激化。遭受大旱的陕西澄城爆发王二起义，他们杀死知县、啸聚山林，拉开明末农民战争的序幕。陕西各地走投无路的农民与边镇逃兵、被裁撤的驿卒等合流，纷纷揭竿而起。这些起义者各自为战、流动性强，所以被统治阶级称为“流寇”。
朱由检任命杨鹤为陕西三边总督，接替已故的武之望，负责处理陕西民变，对于民变采取以抚为主、以剿为辅的方针，指出：“秦贼蔓延，虽因无岁，总由贪官债帅不恤军民，恣行剥削，以致转徙为盗。自今边方文武，俱宜遴才选补，不得听人规避，徒取备员。其官兵分合事宜，兵部密行督抚，相机剿灭。”杨鹤贯彻朱由检的这种方针，陆续招安了一批起义者，其中最大的成果是招安神一魁。
但由于根本的社会矛盾没有解决，所以许多起义者在接受招安后因得不到有效安置而重新起义，神一魁就不到一个月即“复叛”。朱由检闻讯震怒，下令逮捕杨鹤，将他遣戍袁州，代之以主剿的延绥巡抚洪承畴出任陕西三边总督，要求陕西督抚“鼓励道将，速图剿定”。在洪承畴等的大力镇压下，陕西的各路起义军转战山西，朱由检以曹文诏节制秦、晋诸将。
一年后，各路起义军又成功实现“渑池渡”，转进河南，攻城略地。朱由检任命延绥巡抚陈奇瑜为五省总督，全权负责镇压起义，又起用大名道卢象升为郧阳抚治，把守起义军最有可能进入的川、陕、豫、楚四省交界地带。在卢象升等的镇压下，高迎祥、李自成等部起义军退回陕西，被困于兴安南面的车厢峡，陷入绝境，然而陈奇瑜接受贿赂，主张招安，反而让起义军成功逃脱，朱由检转而命洪承畴兼任五省总督。
不久，明朝皇室发祥地凤阳被扫地王、太平王等部起义军攻陷，明朝祖陵被烧。朱由检闻讯后，暂停经筵，穿着素服到太庙祭告祖宗之灵，命百官修省，并处死凤阳巡抚杨一鹏。面对起义军日益壮大、流动作战的局面，朱由检设五省总理的差使，由已升任湖广巡抚的卢象升兼任，与五省总督洪承畴互相配合，洪承畴负责西北，卢象升负责东南，次年又起用孙传庭为陕西巡抚，在三人通力合作之下，明军擒获起义军中势力最强的闯王高迎祥，使“剿局”有所改观。
明朝与后金的战事也在持续，皇太极在“己巳之变”撤退时，曾占领关内的遵化、永平、迁安、滦州四城，此四城被督师孙承宗收复，是为“遵永大捷”。皇太极遂转换灭明方略，不再直接攻打北京，而是一面拔掉明军在辽西的据点，一面屡次派兵入塞掠夺。明军在辽西的最前沿——大凌河城陷落，孙承宗引咎去职。
更严重的事态是“吴桥兵变”，山东登、莱地区士兵孔有德、耿仲明等在支援大凌河城途中哗变，回到登州、莱州，挟持登莱巡抚孙元化抗拒朝廷。孔有德、耿仲明等成功突围，投奔皇太极，不仅引后金兵攻陷旅顺，更将红夷大炮的技术传到后金，后金由此开发出汉人炮兵与满蒙步骑兵协同作战的战术，使明军更加吃力，后金军在西征蒙古察哈尔部的过程中两次入塞掠夺，横行宣府、大同及山西腹地。
皇太极称帝，国号大清，年号崇德，正式建立了一个与明朝分庭抗礼的政权，随即他又派兵入塞大掠京畿，史称“丙子之变”。清军如入无人之境，在掠夺了十八万人畜后出塞，途中还留下“各官免送”的羞辱性木牌。兵部尚书张凤翼下狱后自杀，朱由检起用正在守制的杨鹤之子杨嗣昌为兵部尚书，拜为礼部尚书兼东阁大学士，仍管兵部事，将解决内忧外患、中兴大明王朝的希望寄托在他身上。
杨嗣昌提出的对付起义军的战略是“四正六隅十面网”，由五省总督和五省总理负责剿杀。五省总督仍然是洪承畴，而之前的五省总理卢象升，自“丙子之变”后就调任北方，接替他的王家祯是无能之辈，杨嗣昌推荐平息海盗有功的两广总督熊文灿，出任五省总理。这种战略收到一定成效，西北面的起义军在洪承畴和孙传庭的镇压下被消灭殆尽，李自成率18骑逃入商洛山中；东南面的起义军中势力最大的张献忠部接受熊文灿招安，仍据守谷城；另一支东南面的起义军罗汝才部也在均州投降，其他东南面的起义军或降或逃，农民战争陷入低谷。
杨嗣昌所提出的对清方针则是议和优先，以便腾出手来解决农民起义，此事由辽东巡抚方一藻和监军太监高起潜秘密进行，但因事机泄露，引发群臣反对，议和之事便被拖延，皇太极亦第五次发兵入塞，京畿告急，是为“戊寅之变”。朱由检急调洪承畴、孙传庭入援，然而依然拿清军无可奈何，清军长驱直入山东腹地，攻陷58座城池、俘虏四十六万人畜，从容出塞。
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