清军此次入塞对明朝的战略格局有重大影响，卢象升战死、孙传庭下狱，洪承畴调任蓟辽总督，率领陕西精锐之师在松山、锦州一线防范清军，这给濒临绝境的李自成以喘息的可乘之机。张献忠也利用熊文灿的昏庸，再举反旗。朱由检派杨嗣昌督师围剿张献忠，起初指挥左良玉在川东玛瑙山打了胜仗，但其后连战连败。李自成听说张献忠起兵谷城后，赶往会合，不久分手，从湖广转进四川，再由四川转进河南，攻陷洛阳，杀死皇叔福王朱常洵；张献忠破襄阳，杀襄王朱翊铭，杨嗣昌听说洛阳、襄阳陷落、二王被杀的消息，忧惧而死。朱由检对杨嗣昌之死感到惋惜，并未追究其责任，反而杀了被认为配合杨嗣昌不力的原任陕西三边总督郑崇俭。接着，朱由检以陕西三边总督丁启睿为督师，继续围剿李自成、张献忠。
内外局势虽然对明朝愈发不利，但尚未失控，内外局势急转直下，明朝加速滑向崩溃的边缘。河南地区自崇祯以来“竟无乐岁，旱蝗相继，灾异频仍”趋向严重，在这种情况下，大量饥民加入李自成的队伍，使其不断壮大，开始被称为“闯王”，牛金星、宋献策等知识分子也投奔李自成。
李自成攻打河南省城开封，丁启睿借口在打张献忠而不救开封，朱由检便起用平定奢安之乱有功的傅宗龙为陕西三边总督，率川陕兵两万驰援开封，李自成放弃攻打开封，转而袭击傅宗龙，擒杀傅宗龙于项城。李自成与罗汝才再攻开封，朱由检提拔陕西巡抚汪乔年为陕西三边总督，驰援开封，李自成又擒杀汪乔年于襄城，朱由检被迫放出关在狱中的孙传庭，拜为陕西三边总督。
李自成第三次围攻开封，并在朱仙镇之战中歼灭督师丁启睿、保定总督杨文岳等所率援军，朱由检催孙传庭出师救援。黄河堤溃，开封城毁，李自成不再进攻开封。孙传庭出潼关，兵败郏县，退回关内，李自成攻陷汝宁，杀杨文岳，控制河南大部，继而转战湖广。一度被丁启睿等压制的张献忠，也再次活跃于南直隶，攻陷庐州，破黄得功、刘良佐部于六安，转进湖广。
对清的战局也在恶化，皇太极为了入关，连年侵扰松山、锦州等辽西堡垒。洪承畴率五万人从宁远驰援祖大寿驻守的锦州，与清军激战后败退，洪承畴又屡次出关救援，打退了清军的进攻，但锦州仍然在清军的包围之中。兵部尚书陈新甲建议洪承畴率大军前往松山、锦州一带决战，歼灭包围锦州的清军，但洪承畴主张持重，反对急速进兵。
朱由检本来倾向洪承畴的建议，但陈新甲坚持己见，再加上从宁远回来的兵部职方司郎中张若麒也报告清军粮饷不继，每天骑兵只吃两餐，步兵只吃一餐，陈新甲便加紧怂恿朱由检催促洪承畴出兵，朱由检同意。洪承畴在宁远誓师，接着率六万大军进驻松山，加上后续赶来的明军，共计八总兵、十三万兵力。皇太极亲率三千精骑赶到松山，并派兵在松山至杏山之间列营，截断明军的联系。洪承畴派王朴、吴三桂、李辅明等六名总兵率军突围，被清军歼灭大半，于是洪承畴与总兵曹变蛟、王廷臣和辽东巡抚丘民仰被围困在松山城中。
在松山副将夏成德的内应下，清军攻陷松山，丘民仰、曹变蛟、王廷臣殉节，洪承畴被俘，坚守锦州的祖大寿降清，此外杏山、塔山二城亦被清军攻陷。战后，朱由检授意陈新甲与清朝议和，不料和议泄露，再次引发群臣反对，陈新甲不但不认错，还自认为有功，朱由检将陈新甲下狱杀了他。皇太极见和议破裂，第六次发兵入塞，是为“壬午之变”。此次入塞的经过与之前几次如出一辙，清军在饱掠数月、攻陷八十八城之后，带着三十六万九千名俘虏和三十二万余头牲畜等战利品扬长而去，事后朱由检又杀了两位蓟辽总督范志完、赵光拚来顶罪。
随着内外两线战事的大溃败，明朝覆亡之象显现，朝野人心亦日渐离散。朱由检照例到皇极殿接受朝贺，而文班只有内阁首辅周延儒一人，武班只有一名勋臣。朱由检命开门，进来的朝臣太少，过了许久才陆续有朝臣匆匆赶来，凑够了百官中一半多一点的人数，这才勉强举行朝贺礼。
当时，北京城已经流传“鞑子、流贼到门，我即开城请进”之语，清军第六次入塞期间，朱由检取出内帑数万，发给守城将士，每人只领二十钱，守城士兵们弹着钱说：“皇帝要性命，令我辈守城，此钱止可买五六烧饼而已！”在这种情况下，朱由检迫切渴望尽快扭转局势，下令以一万两黄金以及侯爵来悬赏李自成的首级，以五千两黄金、一品大员的官位和锦衣卫指挥使的世职，来悬赏张献忠的首级。
当时，明朝可倚仗的兵力只有陕西孙传庭和湖广左良玉麾下的兵力，左良玉虽拥兵二十万，但不仅不能剿灭张献忠，还四处劫掠，并威胁南京，索要军饷，朱由检只能加以安抚，却对他无可奈何。张献忠趁机攻陷武昌，沉楚王朱华奎于长江，建立大西政权。李自成也在襄阳自称新顺王，初步建立政权，并且提出“三年免征、一人不杀”的口号，出现了“闯王来时不纳粮”的民谣。
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