太平天国前期，军政大事由军师负责，洪秀全退居幕后少理朝政，大权落在东王杨秀清手上。杨秀清凭借自身卓越的军事指挥才能，率领手下强兵悍将逐步打开局面。随着太平军的实力不断壮大，杨秀清手中控制的资源也越来越多，他的野心也膨胀起来。
公元1856年（清咸丰六年）太平军攻破清军向荣的“江南大营”，解天京三年之围，太平天国形势大好。说实话，这一切都是杨秀清和他手下的一帮战将拼死打打下来的，和龟缩在天王府里整日享乐的洪天王真没多大关系。
杨秀清看着自己拼死拼活打下的江山，却让洪秀全仅仅凭“上帝次子”身份就坐享其成，还把自己压的死死的，很是不爽。于是，杨秀清假装“天父下凡”迫天王将自己由“九千岁”封为“万岁”，由此引发了震惊中外的“天京事变”。
而缩在天王府里的天王洪秀全也非无能之辈，拜上帝会是他一手创立的，在教中有着无与伦比的影响力。东王虽然握有军权，可手下将士却是清一色的拜上帝会教徒，没有天王坐镇，他杨秀清如何统领一帮教众？
这其实就是，东王杨秀清掌握军权，洪秀全掌控宗教大权，杨秀清掌握实权，可大义上的最高统治者却是洪秀全，就是两架马车拉着太平天国往前走。在早期，为求生存、发展，这种结构并没有显示出什么大问题，但当太平天国发展到了一定程度，特别是定都天京后，这种两个中心的政权结构的弊端就显现出来了。
围绕着政权的控制权，天王洪秀全和东王杨秀清之间的你争我斗，矛盾重重，积怨是越来越深。东王嫌天王碌碌无为，占着茅坑不拉屎，天王怨东王贪得无厌、咄咄逼人。
这次，东王借“天父下凡”逼封“万岁”，就是要在大义上和天王平起平坐。加上东王手握兵权，这以后还有谁能制衡他？天王知道，如果自己再不出手，以后怕是想出手也没机会了，怎么死的都不知道。
万般无奈之下，天王决定铲除东王，密令北王韦昌辉和翼王石达开率兵赶回天京，对付东王。在天王洪秀全的授意下，北王韦昌辉迅速行动，带兵赶回天京，包围东王府，杨秀清及其家人被杀。
杀红眼的北王韦昌辉，为确保自己不被报复，趁机把东王幕府部属、他们的家人及其他军民共2万多人全部斩杀。
随后，翼王石达开抵天京，见此情形，责备韦昌辉滥杀，二人于是不欢而散。面对杀气腾腾的北王、血腥的天京城，石达开异常警觉，感觉形势不妙，当夜带着心腹迅速逃出天京城外。其后，北王韦昌辉声称受天王洪秀全的密令，尽数诛杀翼王府中家属。
翼王石达开获悉惨剧发生，悲愤交加，彻夜未眠。并连夜召集部属，在安徽举兵靖难，上书天王，请杀北王以平民愤。天王见全体军民都支持石达开，遂下诏诛韦。
天京事变后，由于东、南、西、北四王均已死亡，太平天国合朝推荐石达开主持朝政，为了朝局的稳定，洪秀全被迫答应此事。
但东王的前车之鉴，让天王很难再信任手下这些悍将们。洪秀全虽然答应让石达开主持朝政，却不肯授予他“军师”的地位，只封他为“圣神电通军主将义王”。待局势稍见好转，为自身安全着想，随即启用其兄弟，分别封洪仁发为安王、洪仁达为福王（均为二等王），以牵制翼王。
在天王的示意下，安王、福王肆意插手朝政，四处安插心腹，甚至卖官卖爵，让石达开难有作为。为免再次爆发内讧，1857年5月，石达开被迫率数千人逃出天京，前往安庆避祸。
天京事变使东王杨秀清、北王韦昌辉、燕王秦日纲三王被杀，翼王石达开远走，是太平天国国运的转折点。在此以后，元气大伤的太平天国已经失去了和清王朝争霸天下的本钱，慢慢走向没落。
1858年（清咸丰八年）9月，陈玉成、李秀成率军攻占浦口和扬州，大破清军江北大营。清军乘太平军东下，攻安徽、据太湖、扑安庆，李续宾率湘军连陷潜山、桐城、舒城，攻三河镇，进逼庐州（合肥）。陈玉成率兵回援。
11月，陈玉成部攻克三河清营，太平军歼清军六千人，击毙李续宾、曾国华。清军从安庆外围撤走。天京周围局势在“天京事变”后出现了再次趋于稳定的有利态势。
但是，清朝和天国之间强弱态势未变。自1853年3月29日，洪秀全在杨秀清和文武百官、黎民百姓的跪迎欢呼声中，进入金陵城，并宣布定都金陵，改名天京，正式建立了与清王朝相对峙的太平天国。
自此以后，太平天国始终处于保卫天京的被动挨打的怪圈中，已经失去了战略主动，失去了对外攻城拔寨、拓展控制疆域的能力。
加之后来的天京事变，太平天国更是元气大伤，明眼人都看的出来，照此情形继续发展下去，太平天国终将会步入末路。这让部分具有战略眼光，包括翼王石达开、忠王李秀成、英王成玉成在内的太平天国中高级将领深感忧虑。
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