章武元年（221年）七月 [142] ，刘备以为关羽报仇的名义，发兵讨伐东吴，而张飞又被部下所害。孙权派遣使者前来请和 [37] ，刘备大怒不许。吴将陆逊、李异、刘阿等屯兵巫县 [37] 、秭归 [37] ，被蜀将吴班击破。刘备军占据秭归，与此同时武陵五溪蛮夷也派遣使者请刘备出兵 [37] 。 [37]
章武二年（222年）正月，刘备军还秭归，将军吴班、陈式率领水军屯扎在夷陵，沿着江东西岸安营扎寨 [40] 。二月，刘备率领诸将进攻吴军 [40] ，黄权劝阻，刘备不听 [233] 。以黄权为镇北将军，统领江北军，与吴军相拒于夷陵道 [40] 。刘备自秭归率领诸将进军，翻山越岭，于夷道猇亭驻营，又从佷山翻越到武陵，同时派遣侍中马良安慰五溪蛮夷，于是他们都纷纷率军响应 [40] 。闰六月 [138] ，被吴将陆逊在猇亭打败 [40] ，将军冯习、张南、傅肜 [38] 、程畿 [39] 等战死。黄权由于返蜀道路被吴军完全阻断，无法返回蜀地，只好率领部下投降曹魏 [234] 。刘备自猇亭回到秭归，收离散兵，丢弃船舫，改由步行返回鱼复，改鱼复为永安 [40] 。吴国派遣将军李异、刘阿等踵蹑刘备的军队，屯驻于南山 [40] 。八月 [40] ，刘备退至永安。诸葛亮大叹：“可惜法正故去，否则必能阻止陛下东征之举 [235] 。”十月 [40] ，刘备诏令丞相诸葛亮在成都南北郊扎营 [40] 。孙权听闻刘备驻扎白帝，十分害怕 [40] ，派遣使者请和，刘备同意，于是派遣太中大夫宗玮报命 [40] 。 [40] 十一月，刘备患病 [227] 。十二月，汉嘉太守黄元得知刘备患病，举兵拒守。次年（223年）三月 [186] ，黄元进兵攻临邛县，兵败被擒杀。 [186]
病逝白帝
章武三年（223年）二月，丞相诸葛亮自成都到永安 [41] 。三月，刘备托孤于丞相诸葛亮和尚书令李严，对诸葛亮说：“君才十倍曹丕，必能安国，终定大事。若嗣子可辅，辅之；如其不才，君可自取。”诸葛亮涕泣受诏。同时，刘备嘱咐太子刘禅事诸葛亮如父，并告诫“勿以恶小而为之，勿以善小而不为”。 [89] [106] 夏四月二十四日（6月10日），刘备病逝于永安宫，享年六十三岁。谥号昭烈皇帝 [132] ，庙号烈祖 [1] ，葬于惠陵。
刘备在四川建立了蜀汉政权。当时四川的交通比较落后，山路居多。刘备和丞相诸葛亮在开辟四川邮驿事业上，作出了重要贡献。
刘备建立蜀汉政权后 [97] ，为了对付北方的曹魏，在汉中地区建立了北伐的军事基地。为打通军输要道，在汉中与关中之间开通了四条主要道路，这就是着名的子午道、傥骆道、褒斜道和金牛道。蜀汉还在汉中设置了重要军事关隘白水关。白水关周围的山上布满了烽火楼。从白水关到国都成都400里间设置了一系列的亭障馆舍，以保障邮驿的正常运行。在与东吴交界的荆州地区，大将关羽也在沿江设立了军用通信的“斥堠”，烽火台从后方一直通达襄樊前线。
蜀汉与北方的魏和东边的吴之间，皆有通信往来。史书记载：名士许靖在蜀汉任太傅后，和他过去在北方的好友魏国大臣华歆、王朗等都不断有书信往来，“申陈旧好”。《三国志》引《魏略》有一封王朗写给许靖的信，称“前夏有书而未达，今重有书，而并致前问”。魏国其他大臣和蜀汉一些大臣也常互有通信。魏国官至尚书仆射的陈群，就曾有书信给诸葛亮，打听蜀汉尚书刘巴的消息。蜀汉与吴国的友好书信往来更多，陈震在出使吴国的时候就曾与吴国关将说道此事。 [42] 而诸葛亮与兄诸葛瑾、大将陆逊都常有书信上的往来。
蜀汉邮驿的特点是几乎没有车传，邮递大部用驿马传送，从事此项工作的人称为“驿人”。这大概是因为蜀国地处西南，大部为僻远山区，道路不整的缘故。
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