此战，对孙权控制江淮地域起重要作用。孙权认为此战吕蒙功劳最大，重加奖赏，当下任命他为庐江太守。所俘获的人马也都分给了吕蒙，还特赐他寻阳屯田六百户，官属三十人。
吕蒙返回寻阳。不久，庐陵盗贼为乱，诸将屡次征剿未平。孙权说：“鸷鸟累百，不如一鹗。”下令让吕蒙前往征讨。吕蒙兵至庐陵，擒杀首恶，余下的全部释放，让他们复操旧业。
刘备占据荆州，派关羽镇守。孙权屡次索要，刘备拒不归还。
建安二十年（215年），孙权派吕蒙率两万兵士去攻取长沙、零陵、桂阳三郡。吕蒙传檄长沙、桂阳，二郡望风归附，惟零陵太守郝普守城不降。刘备闻后，见形势危迫，匆忙从蜀郡赶到公安，令关羽争夺三郡。
孙权当时住在陆口，指挥诸军。孙权一面派鲁肃率万人屯驻益阳抵抗关羽，一面传递紧急文书给吕蒙，让他放弃零陵，立即回师增援鲁肃。当初吕蒙平定长沙，率兵赶赴零陵，路过酃县时，顺路找到了零陵守将郝普的旧友邓玄之，把他带在军中，想让他诱降郝普。吕蒙得信后，他并未公布，而是连夜招集将领，布置方略，说天亮就要攻城。
布置完毕，他对邓玄之说：“郝子太知道世间存有忠义，也想行忠义之事，但不明白时势。左将军刘备在汉中，被夏侯渊围困住。关羽在南郡，而今我们主上亲自前抵南郡。近来攻破樊城关羽的大本营，解救酃县，关羽已被孙规击败。这些都是近期发生的事，您都亲眼所见。他们现在首尾各处一方，自救都来不及，哪有余力再营救零陵啊！现在我们的士卒精锐，人人都想为国立功，主上正调遣大军，相继上路进发。眼下子太的性命朝夕难保，却苦等毫无希望的救援，就同牛脚印坑中积水里的鱼，还希望用江、汉的水来活命，其毫无可依赖也是很清楚的事。如果子太能够将士齐心，坚守孤城，尚能苟延残喘一些日子，以等待后来有所投靠，这也算可行。如今我缜密计划安排好兵力，用来攻城，过不了一天，就会将城攻破，城破之后，他自己身死于事无补，而让百岁的老母，满头白发受人诛杀，岂不痛心？我猜想他是得不到外面的信息，还以为有外援依靠，故此才顽固到今天这个地步。您可前去见他，向他陈述这种利害。”
邓玄之会见郝普，把吕蒙的意思转述给他。郝普信以为真，心中恐惧，准备投降。邓玄之先出城报告吕蒙，说郝普一会儿便至。吕蒙预先命令四领，各选百人，待郝普出城，马上抢入，守住城门。不久，郝普出城，吕蒙迎上去，拉住其手，跟他一起上了船。寒暄之后，拿出孙权的紧急文书给他看，拍着手大笑。郝普接过文书，知刘备已到公安，关羽已到益阳，方知中计，“惭恨入地”。吕蒙智取郝普后，留下孙皎处理后事，自己即日率部赶赴益阳。
双方大战在即，时曹操攻打汉中，刘备后方吃紧，被迫与孙权讲和。孙权也想乘机攻取合肥，同意罢兵。双方议定以湘水为界，孙权把零陵郡和郝普等还给刘备。为表彰吕蒙的战功，以寻阳、阳新为吕蒙的食邑。
孙权回军，征讨合肥，为魏将张辽所挫。孙权围合肥十余日不克，遂撤围退兵，至逍遥津（今安徽合肥东）北，张辽乘机率步骑发动袭击。吕蒙、甘宁奋力抵挡，凌统率卫队拼死厮杀，掩护孙权逃至逍遥津，孙权急策所骑骏马腾越而过。时值将军贺齐率三千人在逍遥津南接应，孙权才侥幸得免。
建安二十二年（217年）正月，魏王曹操治兵完毕，遂再次兴师伐吴，进至居巢（今安徽巢县东北）。孙权即在濡须口筑城据守，以扼控濡须水与长江交汇处。同时，以吕蒙为都督，令其率军守濡须坞（今安徽省含山县东关镇），凭借以前所建的船坞，置强弩万张以拒曹军。曹操的前锋尚未安营，吕蒙即率兵出击，将其击溃。由于吕蒙等的奋勇抵抗，曹军久攻濡须坞不克。三月，曹操见难以急战速胜，遂率军撤回。吕蒙因此役被任命为左护军、虎威将军。
同年冬，镇守陆口的鲁肃去世。吕蒙代其为将，西驻陆口，原来鲁肃所部人马万余全都归吕蒙指挥。孙权任命吕蒙为汉昌太守，增食下隽、刘阳、汉昌、州陵。
吕蒙辖区与关羽的江陵毗邻，二人各守其土。吕蒙深知关羽善战，有对外扩张的野心，而且从地势上讲，又处在自己的上游，绝对不会长期相安无事。因此，积极备战，准备伺机收回荆州。
当初，鲁肃等认为曹操雄踞北方，战乱刚刚开始，孙刘应该互相依赖，互相帮助，同仇敌忾，不可因双方利害争夺影响大局。当时，吕蒙就持有不同见解，曾向孙权献陈密计，他说：“让征虏将军孙皎守南郡，潘璋驻守白帝城，蒋钦率领游动兵一万人，沿长江上下行动，随时可以应付敌人，吕蒙为国家前去占据襄阳，这样的话，曹操还有什么可忧？又有什么可依赖关羽的呢？而且关羽君臣，依仗他们自己的欺骗和手段和武力，经常反复，不能够把他们当做心腹。如今关羽所以不便向东出兵的原因，是因为至尊您的圣明，吕蒙等人还活着的缘故。现在不于我们正强壮时谋取他们，一旦我们死去，再想要用力，还能办得到吗？”孙权深纳其策，又对吕蒙说起攻取徐州的意图，吕蒙说：“如今曹操在黄河以北，安抚平定了幽州、冀州，没有空暇顾及东面，徐州境内防守的兵士所说力量微不足道，只要去进攻，自然可以攻克。然而徐州的地势，只通陆路，是骁勇骑兵驰骋的地方，至尊您今日得到徐州，十天内曹操就会来争夺，虽说用七八万人来坚守它，还是值得忧虑的。不如攻取关羽，占据全部长江流域，形势就会更加壮大。”孙权认为这建议更为切实可行。
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