【朱由楥死后，隆武帝将自己对大明未来的期望全部寄托在了朱由榔身上，甚至对臣下说道：“朕观此子仪表非凡，气宇轩昂，他日必成大器，朕相信，这天下将来一定是永明王作天子的。永明王乃神宗之孙，其身份正统无比。朕如今尚无子嗣，朕百年之后，皇位应当传给永明王，由他来继承大统，延续我大明江山社稷。”
不管隆武帝这种说法有多久口不对心，就如同当年景帝代替英宗当皇帝，还专门立英宗的儿子为太子一样，但至少说明朱由榔在宗法体制上跟朱由崧一样才是正统的大明皇帝继承人。
正所谓，天有不测风云，人有旦夕祸福。不久之后，隆武政权不幸覆灭，隆武帝也绝食自尽。由于事发突然，隆武帝还来不及下令让朱由榔袭封桂王。
隆武政权覆灭的噩耗传到广西后，当地的南明文武官员们陷入了混乱和焦虑之中。他们深知，没有一个统一的领导核心，南明的抵抗力量将会被各个击破。于是，他们开始议论起拥立一位新的君主的问题。
在这个关键时刻，瞿式耜挺身而出，提出了立朱由榔为帝的建议。他认为朱由榔作为神宗嫡孙，具有无可争议的正统地位，能够得到各方的支持和认可。他的提议得到了众人的一致赞同，大家纷纷表示愿意拥立朱由榔为帝。】
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“嫡孙？他们还真是敢信口胡诌啊！朕连嫡子都未曾有过，又何来的嫡孙呢？”万历皇帝忍不住吐槽了一番朱由榔后，便不再多言。此刻的他心中挂念着更为紧要之事——接见林丹汗的使者，一同商讨双方联合出兵进攻努尔哈赤的事宜。
遥想往昔，若是提及此类联合作战之举，朝堂之上的那些大臣们必定会群起而攻之，表示强烈反对。然而如今时过境迁，局势已然大不相同。
大臣们不是担忧被冠以东林党的名号，就是害怕背负上清廷走狗、准备投降清朝的恶名。于是乎，众人纷纷转而极力支持剿灭位于辽东地区的满清势力，甚至还有一部分大臣主动请缨，恳请向王公大臣、进士举人等原本享受免税待遇的群体额外征收特别军费，以充实军饷，确保此次作战能够顺利开展并取得胜利。
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【瞿式耜等人联名上奏，请朱由榔监国。他们希望通过这种方式，正式确立朱由榔的领导地位，团结各方势力，共同抗击清军。
朱由榔听了众人的话，心中有些犹豫，他觉得自己能力有限，无法承担如此重任。于是他立即将此事禀报给嫡母桂王太妃，并向她请教该如何处理。
王太妃态度非常坚决地表示反对，她告诫朱由榔道：“儿子啊，你并不是治理国家的人才，何必为了一个虚名而让百姓遭受苦难呢？弘光和隆武的情况就是很好的例子啊！”
之后，王太妃又对诸位大臣们表示：“你们为何担心没有合适的君主呢？我的儿子性格仁慈柔弱，并非能够平定乱世的人，希望大家再选择其他有才能的人来担任此职。”然而，诸位大臣们仍然坚持请求朱由榔监国。他们认为朱由榔是最合适的人选，并且愿意全力支持他。面对众臣的强烈要求，王太妃最终只好勉强同意让朱由榔监国。
隆武二年（公元 1646年）十月十四日，朱由榔于广东肇庆府即位监国，并颁布诏书至楚地、云南、贵州、四川等地。他任命总督两广兵部尚书丁魁楚兼任东阁大学士，担任首辅；督军兵部尚书吕大器、兵部左侍郎瞿式耜分别兼任东阁大学士，一同进入内阁值班。
然而，监国一开始的人事安排就出现了争端。其中，丁魁楚被任命为首辅以及授予太监王坤为司礼监秉笔太监，这两个人在崇祯朝时声名狼藉。因此，兵部尚书李永茂拒绝加入内阁。尽管吕大器已经接受了任命，但当看到丁魁楚成为首辅后，他感到极度不满并不辞而别。
此刻，清军已经成功地攻占了福建南部的漳州和江西南部的赣州，其军事实力正逐渐向广东逼近。司礼监王坤认为形势危急，建议立即迁移至梧州以躲避战乱。而朱由榔无视瞿式耜等大臣的反对意见，在监国仅仅六天之后，于十月二十日带领群臣出逃梧州。
这是朱由榔的第三次逃亡行动，这次逃跑跟前两次完全不一样，它引发了一系列连锁反应。
由于朱由榔的离开，隆武帝的弟弟朱聿鐭得到了苏观生等人的支持，正式宣布称帝，建立绍武政权，并派遣陈邦彦告知朱由榔这一情况。
面对如此尴尬的局面，丁魁楚等人建议朱由榔尽快正式称帝，以对抗朱聿鐭的势力。于是，朱由榔在十一月十二日回到肇庆，并在十一月十八日正式登基称帝，改年号为永历，追封其父桂王朱常瀛为兴宗端皇帝，尊称嫡母王氏为慈宁皇太后，生母马氏为皇太妃，王妃王氏为皇后。与此同时，朱由榔还遥尊隆武帝的谥号为思文皇帝。】
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