永和四年（139 年），中常侍张逵、蘧政与石光、傅福、杜永等宦官合谋诬陷梁商等人谋反。刘保大怒，下令释放曹腾与孟贲，并逮捕张逵、蘧政、石光、傅福、杜永等宦官，全部处决。
过了三年，南匈奴句龙王吾斯、车纽等人叛乱，劫掠西河一带，并联合右贤王攻击美稷。度辽将军马续与中郎将梁并率领军队讨伐叛军，并成功将他们击败。但叛军又再度联合起来，攻击郡县。刘保派遣使者责备南匈奴单于，单于上表谢罪。五原太守陈龟认为南匈奴单于不能管好部下，便逼迫单于和他弟弟左贤王自杀。叛军联合乌桓、羌胡共数万人攻破京兆虎牙营，杀死上郡都尉，此后又劫掠并、凉、幽、冀四州。于是刘保派遣匈奴中郎将张耽讨伐叛军，张耽在马邑斩杀三千叛军，俘虏众多。此后车纽归降，但吾斯仍同乌桓一起劫掠边境。
后来征西将军马贤在射姑山被羌人叛军杀死，此后羌人劫掠三辅一带，甚至还焚烧历代君主的园陵。梁商病逝后，刘保任命河南尹梁冀为大将军，侍中梁不疑为河南尹。
一年后，刘保派遣使者巡察各地，惩治贪腐。大臣张纲弹劾大将军梁冀、河南尹梁不疑，认为他们残害忠良。刘保知道他说的是实话，但是没有听从他的意见。
建康元年（144 年）四月，刘保派遣马寔攻击南匈奴左部，成功将他们击败。此战之后匈奴、羌人、乌桓都纷纷向马寔投降。同月，刘保任命长子刘炳为太子，改元建康，并大赦天下。
然而，长期的操劳和东汉王朝积重难返的困境，让刘保的身体每况愈下。他常常在深夜批阅奏折时感到头晕目眩，太医们来了一波又一波，却都束手无策。
有一天，刘保在御花园中散步，一阵微风吹过，他不禁打了个寒颤。
“朕这身体，怕是撑不了多久了。”刘保叹道。
身边的侍从们纷纷跪下，“陛下一定会康复的。”
但刘保心里清楚，东汉的命运如同他的身体一样，风雨飘摇。
又一个寂静的夜晚，刘保躺在床上，久久不能入眠。他回想起自己的一生，心中充满了遗憾和无奈。
“朕终究还是没能让东汉重振雄风。”刘保喃喃自语道。
同年八月，年仅三十岁的汉顺帝刘保在玉堂前殿驾崩。死前留下遗诏，表示死后无须再建立新的寝宫和宗庙，下葬时只需穿着旧衣服即可，不允许陪葬珠宝美玉这些东西。
刘保的一生，充满了坎坷与无奈。他虽然有着中兴汉室的理想，也采取了一些积极的措施，但终究无法改变东汉王朝衰落的命运。在他死后，东汉王朝继续在宦官与外戚的争权夺利中，一步步走向深渊。
他的离去，让整个宫廷陷入了一片悲痛之中。百姓们也为这位曾经努力想要改变国家命运的皇帝感到惋惜。
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